בדיקת התאמה גנטית לתרופות פסיכיאטריות

מטופלים הסובלים ממצבים פסיכיאטרים כמו דיכאון, חרדה, מאניה דפרסיה, סכיזופרניה, ועוד, נזקקים לטיפול תרופתי כדי להתגבר על התסמינים הקליניים, שפוגעים באיכות חייהם. בחירת סוג הטיפול נעשית על ידי הפסיכיאטר בהתבסס על אינטגרציה של ידע מקצועי (שנובע מחקרים קליניים והמלצות של גופים מקצועיים(, על התסמינים הקליניים של המטופל (כמו הפרעות שינה, חרדה, עייפות יתר, תאבון יריד, ועוד), על ההיסטוריה הטיפולית של המטופל (לאיזה טיפול הוא הגיב בעברו) וכמובן על הניסיון הקליני של הפסיכיאטר. עדיין, בחירה טיפולית זאת לא מתבססת על נתונים ביולוגים כמו בדיקות דם, בדיקות של תפקודי המוח, בדיקות גנטיות, ועוד. תרופות פסיכיאטרית בהתאמה אישית

הטיפול התרופתי בפסיכיאטריה, כמו במקצועות רבים נוספים ברפואה, מבוסס על שיטה "ניסוי וטעיה" בא בוחרים בתרופה מסוימת וממתינים להשפעתה החיובית על המצב הקליני. הדרך הזאת, בבחירת הטיפול, לא מאפשרת ידיעה מקדימה לאפשרות של תופעות לוואי מסוימות וגם לא מכוונת את הרופא לאפשרות, שהמטופל לא יגיב לטיפול המוצע. חוסר הידיעה, מראש, על המנגנונים הביולוגים הלוקים במטופל גורם לכך, שלעיתים קרובות יש צורך להתנסות במספר סדרות טיפוליות עד מציאת הטיפול הנכון שגם גורם לכמה שאפשר פחות תופעות לוואי. 

ההתפתחויות במדע הגנטיקה של האדם מאפשרות היום, בתחומים מסוימים ברפואה, התאמה אישית של הטיפול. לפי המפה הגנטית האישית של המטופל בוחרים טיפול, שהכי מתאים לאותו מטופל. דוגמה טובה של התאמה אישית קיימת בטיפול של סרטן השד. אם בסרטן השד של האישה קיימים קולטנים מסוימים לאסטרוגן (ההורמון הנשי) אפשר בעזרת תרופה ספציפית להקטין מאוד את האפשרות של הישנות הסרטן. במאמר זה אתייחס לנושא בדיקת התאמה גנטית לתרופות פסיכיאטריות וכולל בדיקה גנטית לדיכאון וחרדה

דוגמאות דומות מתקיימות בתחומים שונים של הרפואה. המונך "רפואה אישית" (Personalized Medicine) נעשה מרכזי בטיפול וכולל הגדרה של המפה הגנטית של האדם ושל המחלה מימנה הוא סובל. ידע זה מאפשר בחירת הטיפול המתאים ביותר לתסמונת הקלינית ולמבנה הגנטי של האדם.תחום הגנטיקה שבודק את השפעת התרופות על גוף האדם נקרא פרמקוגנטיקה (pharmacogenetics) והוא מחולק לשני תחומים מרכזיים: 1. לפרמקוקינטיקה (pharmacokinetics) 2. פרמקודינמיקה (pharmacodynamics). מאוד חשוב שהמטופל יבין את שני מושגי היסוד האלו. המושג הראשון פרמקוקינטיקה - התחום המדעי שעוסק בחקר קורות התרופה בגוף, כלומר איך התרופה משתלבת בגוף האדם. מסלול התרופה, מהספיגה של התרופה ( דרך מערכת העיכול או המערכת הנשימתית, אחרי הזרקה לשריר או לווריד או דרך העור) להובלת התרופה בדם וכינסה לאיבר היעד שלה-כמו כניסה לתוך המוח- עד לפירוקה על ידי הכבד או ההפרשה דרך הקיבה או הכליות. המושג השני פרמקודינמיקה - התגובות שבין תרופה לבין תאי הגוף. עם איזה מנגנונים תאיים מקיימת התרופה אינטראקציה עד להשגת ההשפעה הרצויה (או הפחות רצויה) שלה. הידע על מנגנוני הפעולה של התרופות קשור באופן ישיר להבנת הבסיס הביולוגי של המחלה הספציפית. איזה כשלים בגוף האדם גורמים להתפתחות והישארות של המחלה הספציפית?  ידע זה הוא רלוונטי ביותר לפיתוח של תרופות מתאימות.

תחום הגנטיקה שבודק את השפעת התרופות על גוף האדם נקרא פרמקוגנטיקה (pharmacogenetics) והוא מחולק לשני תחומים מרכזיים: 1. לפרמקוקינטיקה (pharmacokinetics) 2. פרמקודינמיקה (pharmacodynamics). מאוד חשוב שהמטופל יבין את שני מושגי היסוד האלו. המושג הראשון פרמקוקינטיקה - התחום המדעי שעוסק בחקר קורות התרופה בגוף, כלומר איך התרופה משתלבת בגוף האדם. מסלול התרופה, מהספיגה של התרופה ( דרך מערכת העיכול או המערכת הנשימתית, אחרי הזרקה לשריר או לווריד או דרך העור) להובלת התרופה בדם וכינסה לאיבר היעד שלה-כמו כניסה לתוך המוח- עד לפירוקה על ידי הכבד או ההפרשה דרך הקיבה או הכליות. המושג השני פרמקודינמיקה - התגובות שבין תרופה לבין תאי הגוף. עם איזה מנגנונים תאיים מקיימת התרופה אינטראקציה עד להשגת ההשפעה הרצויה (או הפחות רצויה) שלה. הידע על מנגנוני הפעולה של התרופות קשור באופן ישיר להבנת הבסיס הביולוגי של המחלה הספציפית. איזה כשלים בגוף האדם גורמים להתפתחות והישארות של המחלה הספציפית?  ידע זה הוא רלוונטי ביותר לפיתוח של תרופות מתאימות.

האתגרים בבדיקת התאמה גנטית לתרופות פסיכיאטריות

הבדיקה (פרמקוגנטית) מציעה התאמה של טיפול לכל חולה לפי הגנטיקה שלו. הבדיקה עתידה להפחית בתופעות הלוואי, למצוא את התרופה שתשפיע על החולה ולכוון את הרופא לבחירת הטיפול הבטוח והנכון ביותר.
השאלה האם, ועד כמה, בדיקות אלו מסייעות היום לבחירת הטיפול המתאים למטופלים פסיכיאטריים? האם תוצאות הבדיקות מצדיקות את העלות הגבוה שלהן? אין ספק שבדיקות אלו מקרבות את הפסיכיאטריה לשלב של "בחירה אישית" של הטיפול, אבל האם התוצאות שמתקבלות הן ברמה שצריך להציע בדיקה גנטית לכל מטופל פסיכיאטרי, שנזקק לטיפול תרופתי? בדיון מטה אנסה לענות לשאלות אלו.

הביצוע של בדיקת התאמה גנטית לתרופות פסיכיאטריות הוא תהליך פשוט ולא פולשני. המטופל נותן דגימת רוק (או של דם) וזו נשלחת למעבדה (בשלב זה המעבדות הם בחו"ל). התוצאות מתקבלות כעבור 2-4 שבועות. לרוב התוצאות שמתקבלות מחולקות למספר קבוצות: תרופות עם סיכוי גבוה יותר לתגובה חיובית, תרופות העלולות לתת תופעות לוואי ויש להיות זהירים איתם, תרופות הדורשות מעקב צמוד יותר, ותרופות עליהם אין מספיק מידע גנטי כדי לתת תשובה חיובית או שלילית.

הממצאים המוצקים יותר של הבדיקות הגנטיות קשורים לאפשרות של תופעות לוואי, לשם המחשה יובאו מספר דוגמאות:

  1. הכבד - בעזרת אנזימים מיוחדים, מפרק את רוב התרופות שהמטופל נוטל. אנזימים אלו הם ממשפחת הצ'יטוקרומים (cytochromes) והם רבים מאוד. כל האנזימים האלו הם בשליטה גנטית. אנשים מסוימים נולדו עם אנזימים יעילים יותר בפירוק התרופות, ואחרים עם אנזימים יעילים פחות. אם מטופל שבאופן מבני יש לו אנזימים ממשפחת ה  2D6(אחת מהאנזימים החשובים בתהליכי הפירוק) בכמות נמוכה הוא יפרק תרופה כמו וונלפקסין (תרופה נגד דיכאון שמופיע בשוק עם שמות כמו וויאפקס, וונלפקסין, ואפקסור) בצורה אטית יותר. מטופל זה יזדקק למינון נמוך יותר של התרופה, אחרת הוא יראה בגופו רמות טוקסיות של התרופה ויתכן אף יסבול מתופעות לוואי מסוכנות. לעומת זאת, מטופל עם פעילות מוגברת של אותו אנזים ימצא במצב הפוך. הוא יזדקק למינון גבוה יותר של התרופה כדי להשיג רמה טיפולית ויעילה בדם, אחרת הוא לא יגיב לטיפול עקב הרמה הנמוכה בדם.
  1. המערכת הסרוטונרגית - (שאחראית על תפקוד של הסרוטונין) רחבה מאוד ומורכבת מאוד. חלקים ממערכת זאת קשורים לתחושות שובה ורעב. מטופלים עם קולטן (חלק מהתא אליו הסרוטונין מתחבר) 5HT2  מפותח מאוד, יכולים לפתח תיאבון רב כאשר מקבלים תרופה טיפולית שפעילה במיוחד על קולטן זה. העלייה במשקל יכולה להיות גדולה מאוד ולהגיע ל 10-20 קילו. כמובן שתופעה זאת לא רצויה ואם היא מופיעה היא יכולה להוביל לתחלואה נלוות כמו סכרת, יתר לחץ דם ועוד. אם הרופא מודע ( אחרי שהוא עשה את הבדיקה הגנטית) שלמטופל מבנה גנטי שגורם לו להיות רגיש לתרופות אלו, הוא יכול להימנע משימוש בהם וכך למנוע עלייה מסוכנת במשקל.

אלו רק חלק מדוגמאות, שיכולות להמחיש עד כמה ידע גנטי אישי מאפשר בחירה נבונה יותר של הטיפול התרופתי.

בנוגע לשאלה האם הבדיקה הגנטית מאפשרת בחירה של תרופה, או תרופות, על בסיס המבנה הגנטי של המחלה המסוימת אצל אותו מטופל? ציר זה, כפי שציינתי קודם, נקרא הציר של הפרמקודינמיקה, נותן תוצאות פחות מדויקות.

מדוע הציר של פרמקודינמיקה נותן תוצאות פחות מדויקות?

כדי להבין מדוע הממצאים על ציר זה פחות מדויקים צריך להבין שהמדע בפסיכיאטריה טרם הגיע להבנה מלאה של המנגנונים הביולוגים הלוקים במחלות השונות. אם ניקח לדוגמה מצב קליני של דיכאון, שנפוץ באוכלוסייה, וננתח את המצבים השונים, אפשר לקבל תמונות קליניות בהם קיימת ישנוניות יתר ותיאבון מוגבר, ומצבים אחרים בהם קיימת שינה לקויה מאוד וירידה משמעותית בתיאבון. האם אלו מצבים זהים? שני המצבים האלו יוגדרו כמצבים של דיכאון מג'ורי בשפה המקצועית. אבל ברור לקלינאים שאלו מצבים, שהסיכוי לשונות גנטית משמעותית ביניהם גבוהה מאוד. 

בדיקה גנטית לדיכאון וחרדה בודקת מספר גדול של גנים שנמצאו קשורים למצבים שונים של דיכאון וחרדה. אחד מהגנים הבולטים בקבוצה זאת נקרא BDNF. הפרעה בתפקוד של הגנים הקשורים ליצירה של ה - BDNF נחשבים למעורבים בסיבות הביולוגיות לדיכאון. אבל ברור גם שזה לא כך בכל חולי הדיכאון ואפילו חולים שנמצא שהBDNF שלהם לא תקין הבחירה בתרופה שאמורה לתקן את תהליך יצירת ה - BDNF בתא העצב לא תשפיע באופן חיובי על הדיכאון.

אם כך מדוע לבדוק יעילות של תרופות בציר הפרמקודינמיקה?

העזרה כאן מוגבלת יותר מהעזרה שמתקבלת בציר של הפרמקוקינטיקה. אבל, כאשר שוקלים את התרומה שיכולה לתת בדיקה גנטית לדיכאון וחרדה קיימת הסכמה בין החוקרים שהתרומה (והעלות) מוצדקת במצבים קליניים עמידים לטיפול.

מהו מצב עמיד לטיפול?

ההגדרה של "עמידות לטיפול" ניתנת למצבים קליניים שלא הגיבו בצורה מספיק טובה לסדרה אחת או שתיים של טיפולים תרופתיים. כמובן שצריך להיווכח שהמטופל נטל את הטיפול בצורה המומלצת מאחר ורבים המצבים בהם אין עמידות אמיתית אלא היענות נמוכה להוראות הפסיכיאטר.

מה הם הסיכויים שבעתיד בדיקת התאמה גנטית לתרופות פסיכיאטריות תשתפר עם הזמן?

אין ספק, בדיקת התאמה גנטית לתרפות פסיכיאטריות היא הדרך לעתיד. מדווחים מדי כמה חודשים גנים נוספים שמעורבים בתהליכים הביולוגים של המחלות הפסיכיאטריות. כאשר הבסיס של הבדיקות רחב יותר הסיכוי לקבל תוצאות מדויקות יותר גדל משמעותית. 

מאמר זה נכתב עבור האתר של פרופ' לאון גרינהאוס. הוא נכתב ללא קשר עם אף חברה מסחרית ונעשה כשרות למען הציבור וללא מתרות רווח.  

לחצו לפרטים נוספים על: טיפול בדיכאון
לחצו לפרטים נוספים על: טיפול בתרופות פסיכיאטריות